专利唐律说 | “简单”改一个专利分子结构，价值20亿美元发表时间：2023-11-17 17:43  近几年，中国biotech公司License-out高潮迭起。新近轰动业界的一个大新闻则是11月9日阿斯利康受让诚益生物口服小分子GLP-1RA项目的全球权益。这个case为近期火爆的“减肥药”概念又浇上了一桶油。合同额高达20亿美金，首付款也有1.85亿美元。诚益生物这一临床1期项目转让太让人眼馋了！很多人在为诚益生物鼓掌喝彩的同时会不由得想知道，诚益生物是谁家，又是一个什么项目让阿斯利康这么钟情？
企查查显示，诚益生物成立于2018年4月，由前礼来制药中国研发中心化学部门负责人周敬业博士与前礼来制药中国研发中心首席科学家徐剑锋博士共同创立，聚焦代谢类疾病的小分子药物研发。 双方合作的项目代号叫ECC5004，是一款每日服用1次的小分子GLP-1RA。2022年11月3日，FDA批准其IND申请开展临床1期试验。阿斯利康表示：“目前肥胖症患者数量已超过10亿，亟需继续创新下一代治疗方案。诚益生物的1期临床数据非常有前景，我们相信，这种口服GLP-1 RA小分子药物可以为目前的注射疗法提供替代方案，既可以作为肥胖症和2型糖尿病的潜在单一疗法，也可以用于多种心血管代谢疾病的联合治疗。” 一个小分子化合物，ECC5004究竟是一个怎样的分子结构？ 分析发现，ECC5004跟礼来目前在Phase III阶段的GLP-1小分子LY3502970结构非常相似，如下所示：
仔细比较可见，两者化学结构上的区别只有三个地方： 两者化学结构如此相似，大家不免就会疑惑了，ECC5004是否会对LY3502970化合物专利构成侵权？ 首先从直觉上，大家自然会想到，对阿斯利康这样的跨国大药企，能出重金受让这一项目，一定会对专利风险做了充分地尽调才签订这个Deal的。 没错，肯定是这样的。笔者作为一名从业十多年的专利“老法师”，自然忍不住也要亲自分析一番。 礼来的LY3502970主要通过中外制药的国际申请WO2018056453A1专利族进行保护，其优先权是2016年9月26日申请的JP2016187605，该申请2018年3月29日公开，同年4月25日诚益生物正式成立。所以ECC5004立项的时候是能看到已公开的LY3502970专利文本，从而针对性进行规避设计。 2022年LY3502970专利在中国的同族专利CN109790161B获得授权，授权的权利要求1概括了一个马库什化合物通式，如下：
这是一个典型的马库什通式权利要求。 其中Q1的位置可以是C6-10芳基，其中限定了C6-10芳基任选被一至五个独立地选自卤素原子和C1-6烷基的取代基取代，但是不知道为什么没有限定可以被环烷基取代。而ECC5004的Q1位置恰恰是被F和C3环烷烃取代的苯环。 此外很重要的一点是，核心的吲哚环上N原子的位置固定在了与C3环烷烃取代基相连的位置，而不是五元环和六元环共用的位置，ECC5004的N原子位置则恰恰相反。 第三处规定了R7和R8可以一起形成C3-15环烷环，并且被一至三个C1-6烷基取代是任选的，所以ECC5004的对应位置虽然比LY3502970少了一个甲基取代，仍然落在该限定的范围内。这么看来ECC5004与LY3502970的三处不同有两处不能被LY3502970专利的权利要求保护范围覆盖。
所以说虽然LY3502970专利保护了LY3502970分子本身的结构，但是却不能覆盖ECC5004结构。就这样看似不大的结构改动，完美规避了礼来公司LY3502970的核心专利。 阿斯利康花20亿美元购买的ECC5004看似是个I期临床项目，根本上要的是这个药物分子结构，而ECC5004背后是通过对一个跑在前头的潜在重磅药物化学结构的“小小的改动”规避专利后的一个新分子。 值得一提的是，用环烷基替换直链烷基取代基是很常用的替换方式。例如，早年间诺氟沙星和环丙沙星：
再比如近年来的奥希替尼与阿美替尼：
在此之前，国内最著名的“改构”，当属曾被誉为中国“生物医药两弹一星” 的靶向抗癌药埃克替尼，上市以来累计销售额已超百亿元。埃克替尼相比第二代EGFR抑制剂，罗氏的厄洛替尼，区别仅在于开环和闭环。然而罗氏的厄洛替尼也是在阿斯利康的第一代产品吉非替尼的母环结构基础上进行的改构。不得不说，“替尼”家族的“改构”传统由来已久。
总而言之，ECC5004结构的诞生，究竟是归结于礼来专利申请中的不小心遗漏，还是诚益生物高超的“捡漏”？在新药开发过程中，专利的攻防到底是道高一尺还是魔高一丈，一直充满着故事性和偶然性。创新药研发高回报的背后是高风险高投入，然而站在巨人的肩膀上做结构改造风险收益比则明显增加。规避专利的结构改造看似简单实则极其不简单，这背后体现了高超的专利规避设计技巧和深厚的药理药化专业基础。关键是选好目标分子，做好专利的调研和规避设计，剩下的就交给时间了。 另一方面，从专利申请方来讲，在创新药分子的专利保护如果能够吃一堑长一智，特别是在构建专利马库什通式的时候，也能从专利规避的角度，左右互搏，得到既能够保护候选分子又能够增加规避难度的权利要求，这也是这个案例带来的另一个价值20亿美金的启示。 END  ▼更多系列活动 点击图片查看 
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